Professori Riitta Lahesmaan sinnikäs tutkimustyö auttaa ennakoimaan tyypin 1 diabeteksen puhkeamista

Riitta Lahesmaan työhuoneesta Biocity-rakennuksen seitsemännestä kerroksesta on hieno näköala Turun yliopistollisen sairaalan suuntaan. Tai olisi ellei loppusyksyn tihkusade verhoaisi maisemaa.

Mutta Lahesmaan johtaman Turku Biosciencen tiloissa on kaikkea muuta kuin marraskuisen harmaata. Kuun alussa 60 vuotta täyttänyt Lahesmaa on juuri palannut työmatkoilta Kaliforniasta ja Sisiliasta, ja säteilee aikaerorasituksista huolimatta positiivista energiaa.

Sisiliassa Turun Biotiedekeskuksella oli kaikista osallistuneista organisaatioista Euroopan suurin edustus: Lahesmaa osallistui kansainvälisen INNODIA-projektin kokoukseen yhdessä viiden oman tutkimusryhmänsä jäsenen sekä neljän professori Laura Elon tutkimusryhmän jäsenen kanssa. Mukana oli myös useita muita suomalaisia diabetestutkijoita.

– INNODIAn tavoitteena on luoda Euroopan laajuinen infrastruktuuri, jossa voidaan tehdä uusien lääkekandidaattien kliinisiä tutkimuksia. Yksi projektin avainhenkilöistä on Helsingin yliopiston professori Mikael Knip, Lahesmaa kertoo, ja sanoo Diabetestutkimussäätiönkin puheenjohtajana toimivan Knipin olevan valtavan innostava yhteistyökumppani, paras ikinä.

Lahesmaata ja Knipiä yhdistää lämmin suhtautuminen kanssaihmisiin ja näyttävä ura diabetestutkijoina, mutta myös tutkimustyötä viitoittava motto.

– Jos tie päätyy umpikujaan, sitten etsitään uusi väylä. Periksi ei anneta helposti, Lahesmaa kertoo professoreita yhdistävästä sinnikkyydestä.

Langan päästä kiinni Kaliforniassa

Lahesmaan päättäväisyys oli 1980-luvulla johtaa hänen melkein valmiin väitöskirjansa joutumiseen romukoppaan. Yersinia-bakteeri-spesifisiä immuunikomplekseja tutkinut nuori lääketieteilijä kiinnostui kesken väitöstutkimuksensa T-soluista ja oli vähällä vaihtaa tutkimusaihetta.

– Silloinen esimieheni, immunologian professori Paavo Toivanen sanoi kuitenkin, että etköhän tee väitöskirjan aloittamastasi aiheesta ensin valmiiksi. Sitten voit tutkia, mitä haluat, Lahesmaa hymyilee yli 30 vuoden takaiselle muistolleen.

Lahesmaa väitteli lääketieteen tohtoriksi Turun yliopistossa vuonna 1987 aiheenaan yersinia-infektion jälkitautina syntyvä reaktiivinen niveltulehdus eli artriitti.

Yersinia-tutkimus työllisti Lahesmaata Turun yliopistossa vuoteen 1990, kunnes mahdollisuus keskittyä pelkästään T-solututkimukseen avautui; Lahesmaa lähti tutkijatohtoriksi Stanfordin yliopistoon Kaliforniaan, ja alkoi siellä työskennellä T-solukloonien parissa.

Huippumenetelmillä kohti tavoitetta

T-solut ovat veren valkosoluja eli lymfosyyttejä. Ne vastaavat elimistön immuunipuolustuksesta, ja niiden toiminnan häiriintyminen johtaa immuunisairauksiin, kuten esimerkiksi tyypin 1 diabetekseen.

Lahesmaan tutkimusryhmä Turun yliopistossa tutkii T-solujen kehitystä ja niiden toimintaa sääteleviä tekijöitä. Tavoitteena on mahdollistaa parempien diagnoosi- ja hoitokeinojen kehittäminen immuunisairauksiin.

– Mielenkiintomme kohdistuu etenkin T-solujen viestintään ja geenien vuorovaikutusverkostojen säätelyyn, Lahesmaa täsmentää.

Tutkimusryhmä hyödyntää viimeisimpiä molekyyli- ja solubiologian sekä genetiikan tutkimusmenetelmiä. Näitä ovat muun muassa geenien toiminnan säätelijöitä tutkiva epigenetiikka ja yksisoluanalyysimenetelmät.

Menetelmät tuottavat suunnattomasti uutta tietoa, dataa, jonka käsittely edellyttää siihen perehtyneitä osaajia.

– Bioinformatiikan korkeatasoinen osaaminen on edellytys alamme etenemiselle, ja tutkimusryhmäni tekee sen puitteissa tiivistä ja hedelmällistä yhteistyötä professori Laura Elon tutkimusryhmän kanssa.

Lahesmaa sanoo tutkimusmenetelmien kehityksen olevan huimaa, mikä avaa valtavasti uusia mahdollisuuksia.

– Meidän on mahdollista hyödyntää koko perimän laajuisia analyysimetodeja, uusimpia laskennallisia tiedonlouhintamenetelmiä sekä potilasnäytteistä koostuvia biopankkeja.

Laman siivin eteenpäin

Lahesmaan ennakkoluulottomuus ja kiinnostus uusimpia tutkimusmenetelmiä kohtaan pääsi kukoistamaan jo 1990-luvun alkuvuosina Kaliforniassa. Yksi hänen tulevan uransa mahdollistajista saattoi olla Suomen talouslama, vaikka sen näkeminen tuntui varmasti tuolloin vaikealta.

– Minun ja perheeni piti palata Yhdysvalloista vuonna 1994, mutta Suomi oli laman kourissa, ja assistentin virkani Turun yliopistossa jäädytetty. Päätimme jäädä Kaliforniaan. Päätöstä helpotti se, että sekä minut että puolisoni rekrytoitiin siellä omien alojemme yrityksiin.

Lahesmaa houkuteltiin jatkamaan työtään T-solujen parissa Syntex-nimisessä yrityksessä. Se oli ensimmäisen ehkäisypillerin markkinoille tuonut, tuolloin jo 50-vuotias kansainvälinen suuryritys. Yrityksen kampus oli Stanfordissa, ja Lahesmaa oli ollut siellä immunologian osaamisensa ansiosta vierailevana tutkijana jo Stanfordin postdoc-kaudellaan.

Kun sveitsiläinen Roche osti Syntexin vuonna 1995, menetti merkittävä osa yrityksen työntekijöistä työnsä, Lahesmaa mukaan lukien.

– Minulla oli tuolloin onni matkassa. Onnistuin laatimaan Rochelle tutkimussuunnitelman, jonka myötä sain johdettavakseni oman tutkimusryhmän. Epävarmuus jatkosta oli tulevaisuutta ajatellen arvokas oppi vähän yli 30-vuotiaalle perheelliselle; työpaikka, palkka ja vakuutusturva eivät ole kokeneillekaan tutkijoille itsestäänselvyyksiä, Lahesmaa huomauttaa.

Rochella Lahesmaa ryhmineen kehitti uusia lääkkeitä ihmisen immuunisäätelyn muokkaamiseen keskittyen T-soluja sääteleviin tekijöihin.

– Teimme ensimmäisten joukossa maailmassa löydöksen ihmisen erilaistuneista T-auttajasoluista Th1 ja Th2, Lahesmaa muistelee silloisia onnistumisia.

Piilaakso oli innovaatiokoulu

Lahesmaan puoliso haki Suomesta töitä vuonna 1996 ja löysi paikkansa heti, mutta tuleva immunologian professori ja perheen pienet lapset jäivät Kaliforniaan vielä lähes kolmeksi vuodeksi – muutaman vuoden mittaiseksi ajateltu ulkomaan vierailu venyi kahdeksaksi vuodeksi.

– Olin alun perin ajatellut, että ryhdyn kotimaahan palattuani erikoistumaan sisätautilääkäriksi. Mutta kun paluu venyi, hautasin kliinikkohaaveeni. Sitä helpotti se, että sain Suomesta akatemiatutkijan viran, ja tulin valituksi Turun Biotekniikan keskuksen johtajaksi, Lahesmaa kertoo.

Kalifornian tuliaisena Lahesmaalla oli osaamista uudesta teknologiasta; geenitutkimuksessa käytettävistä mikrosiruista.

– Imin Piilaaksossa oppia lukuisilta aloittavilta yrityksiltä, jotka jo tuohon aikaan tulivat sinne esittelemään uusia ideoitaan, ja suunnittelin Rochella Affymetrix-yrityksen kanssa Palo Alto 1:ksi kutsun ensimmäisen mikrosirun. Sain osaamista, jota saatoin alkaa soveltaa uudessa Suomen kansallisessa DNA-mikrosirukeskuksessa Turussa.

Mukaan DIPP-tutkimukseen

Pian Suomeen paluunsa jälkeen Lahesmaa tutustui lastentautiopin professori Olli Simelliin, joka työskenteli Turussa vuonna 1994 alkaneen DIPP-tutkimuksen johdossa.

Yhä jatkuva DIPP-tutkimus keskittyy tyypin 1 diabeteksen ennustamiseen ja ennaltaehkäisyyn. Siinä on tutkittu jo yli 200 000 Turussa, Tampereella ja Oulussa syntyneen lapsen kudostyyppi, ja tutkimuksen seurantavaiheeseen on osallistunut noin 20 000 lasta, joilla on geneettinen alttius sairastua tyypin 1 diabetekseen. Heistä yli 500 on sairastunut.

– DIPP-tutkimus kokoaa pitkittäisnäytteitä eli saman lapsen antamia näytteitä useiden vuosien ajalta. Ryhdyimme professori Simellin kanssa keräämään mikrosiruanalyysiin soveltuvia näytteitä ja hyödynsimme mikrosirutekniikkaa niiden tutkimisessa.

Tiivis yhteistyö potilastyötä tekevien kliinikoiden ja tutkimuksen eri alueiden osaajien kesken on edellytys hedelmälliselle tutkimustyölle. Lahesmaan ryhmä on tehnyt innostavaa ja tuloksellista yhteistyötä myös professori Mikael Knipin johtaman DIABIMMUNE-tutkimuksen puitteissa. Se keskittyi hygieniahypoteesiin ja ympäristötekijöiden merkitykseen tyypin 1 diabeteksen puhkeamisessa.

– Äskettäin havaitsimme, että tiettyjen geenien joukko aktivoituu diabetekseen sairastuvilla lapsilla jo ennen kuin veressä näkyy tyypin 1 diabetekseen viittaavia vasta-aineita, Lahesmaa mainitsee esimerkin hänen ja Knipin tutkimusryhmien yhteistyön tuloksista.

Täsmäkohteita lääkeainetutkimuksille

Tyypin 1 diabeteksen riskin tiedetään liittyvän erityisesti kuudenteen kromosomiin HLA -geenialueella, ja vasta-aineiden ilmaantumisen vereen ennakoivan taudin kehittymistä.

Jo se, että tyypin 1 diabeteksen puhkeaminen olisi ennakoitavissa nykyistä aikaisemmassa vaiheessa, olisi tärkeä askel eteenpäin. Lahesmaa toivoo, että lisäksi pystyttäisiin tunnistamaan ne lapset, joille tauti kehittyy nopeasti.

– Tyypin 1 diabeteksen puhkeamisen hidastamiseen tai estämiseen tähtäävät lääkeainetutkimukset olisi mielekkäintä kohdistaa juuri tähän ryhmään, hän sanoo.

Lahesmaa kertoo esimerkin Yhdysvalloissa syksyllä 2019 julkaistun teplizumab-lääketutkimuksen tuloksista. Siinä T-soluihin kohdistuvan lääkkeen vaikutusta testattiin henkilöillä, joiden lähisukulaisella on tyypin 1 diabetes, ja joiden oma sairastumisriski oli tutkitusti korkea.

– Tulokset osoittivat, että lääkeainetta saaneilla tyypin 1 diabeteksen puhkeaminen viivästyi kahdella vuodella verrattuna lumelääkettä saaneeseen ryhmään.

Perustutkimuksessa piilee valtavia mahdollisuuksia

Diabetestutkimussäätiö myönsi vuonna 2018 Lahesmaalle 60 000 euron apurahan tutkimukseen, joka kohdistuu enterovirusinfektioiden ja tyypin 1 diabeteksen välisen yhteyden tutkimukseen. Tutkimuksen tuloksista uutisoitiin syksyllä 2019.

– Yhdessä Tampereen yliopiston professori Heikki Hyödyn ryhmän kanssa tekemämme tutkimus paljasti useita mekanismeja, joilla krooniset enterovirusinfektiot voivat vaikuttaa haiman toimintaan ja mahdollisesti myös tyypin 1 diabeteksen kehittymiseen.
Lahesmaa näkee, että diabeteksen syntymekanismeja selvittävässä perustutkimuksessa piilee valtavia mahdollisuuksia.

Esimerkiksi syöpää voidaan jo hoitaa immuunisoluihin vaikuttamalla, ja tyypin 1 diabetekseenkin voidaan löytää hoitomuotoja, kun sen puhkeamiseen liittyvistä mekanismeista saadaan lisää tietoa.

Perustutkimus liittyy solutason löydöksiin ja esimerkiksi genetiikkaan, potilaiden parissa tehtävää tutkimustyötä kutsutaan puolestaan kliiniseksi tutkimukseksi.

Uusia väyliä nuorille tutkijalääkäreille

Lahesmaa toivoo, että lääkärien edellytykset kliinisen tutkimuksen tekemiseen paranisivat; tutkimustyön tekeminen potilastyön rinnalla on vaikeaa.

– Sekä tutkimus että potilastyö vaativat aikaa, ja työpäivän jakaminen niiden kesken ei tahdo onnistua. Jotta nuori polvi saataisiin kliinisen tutkimuksen pariin, on ensiarvoisen tärkeää tarjota heille tutkijalääkärin tehtäviä, joihin sisältyisi potilastyötä poliklinikalla esimerkiksi vain päivä tai kaksi viikossa.

Uteliaisuus ja kiinnostus kaikkea uutta kohtaan ovat Lahesmaan oman motivaation ja innostuksen kulmakiviä. Kokenut tutkija nauttii myös siitä, että voi tarjota eväitä tuleville tutkijasukupolville.

– Se, että voin välittää oppia ja kokemusta opiskelijoille ja nuorille tutkijoille, on äärimmäisen palkitsevaa.

Rahoituksen saaminen on kovan työn takana

Lahesmaa on ohjannut ja opponoinut lukuisia väitöskirjoja ja toiminut arvioijana useissa tieteellisissä tutkimushankkeissa. Tällä hetkellä hän toimii apurahahakemusten arvioijana myös Diabetestutkimussäätiön tieteellisessä valiokunnassa.

Diabetestutkimussäätiön tieteellisen valiokunnan jäsenet tekevät vapaaehtoistyötä, ja he eivät voi itse saada Diabetestutkimussäätiön apurahaa. Jos apurahan hakija kuuluu arvioijan lähipiiriin, ei arvioija osallistu hakemuksen käsittelyyn.

Lahesmaan omassa tutkimusryhmässä on tällä hetkellä 15 jäsentä. Ryhmän johtajana hän on vastuussa tutkimusrahoituksen hankkimisesta ja samalla siitä, että ryhmän tekemällä tutkimuksella on jatkuvuutta. Tämä vaatii paljon työtä rahoitushakemusten parissa.

– Keskeisiä rahoittajiamme tällä hetkellä ovat Suomen Akatemia sekä koti- ja ulkomaiset säätiöt, kuten Sigrid Juséliuksen Säätiö, Suomen Syöpäjärjestöt, Suomen Kulttuurirahasto sekä Jane ja Aatos Erkon Säätiö.

– Kansainvälisten hankkeiden kautta saamme myös JDRF:n, Novo Nordiskin ja EU:n tutkimusrahaa, saamastaan rahoituksesta kiitollinen Lahesmaa kuvaa tutkimusrahoituksen sirpaleisuutta.

Lisätietoja:

• Katso Suomen Akatemian tuottamalta videolta, kuinka Riitta Lahesmaa kannustaa nuoria tutkijoita
• Turun yliopiston tiedote 10.9.2019: Krooninen enterovirusinfektio muokkaa laajasti haiman solujen toimintaa
• INNODIA-tutkimuksen verkkosivut
• Diabimmune-tutkimuksen verkkosivut